中新网上海新闻2月2日电(朱文娇陈静)小头畸形型原基性侏儒症(Microcephalic primordial dwarfism, MPD)是一组罕见的单基因遗传病，可与胰岛素抵抗状态同时发生。致病基因已被确定参与中心体功能障碍、DNA损伤修复受损或基因组不稳定。染色体结构维持蛋白5(SMC5)属于SMC5/6复合体的核心蛋白之一，该复合物稳定并重启停滞的复制叉，通过基因组的高度重复区域维持复制，而这对人类细胞的有丝分裂生长至关重要，但SMC5与人类疾病的关系未见报道。

　　近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院乔洁团队和宋怀东教授团队在《临床和转化医学》(《Clinical and Translational Medicine》，影响因子8.554，Q1区)期刊发表了题为《SMC5基因框内缺失突变导致原基性侏儒症、染色体不稳定和胰岛素抵抗综合征》的研究论文。

 

 

　　研究团队通过全外显子组测序，在1例严重胰岛素抵抗合并侏儒症病例中发现SMC5框内纯合缺失突变；体内外实验证实 SMC5 缺陷通过影响细胞增殖和脂肪细胞分化阻滞胚胎发育并导致血糖升高；从而确认了SMC5是 MPD 新的致病基因。

　　染色体结构维持蛋白复合体(structural maintenance of chromosomes, SMC)包括粘结蛋白复合体(Cohensin)、凝结蛋白复合体(Codensin)和SMC5/6复合体，在染色体结构和动力学中发挥重要作用。目前，针对SMC5/6复合体功能所知较少，也罕有人类疾病表型的报道。在对来自于近亲结婚家系的侏儒症患者查房时，乔洁主任医师发现该患者具有严重的黑棘皮症表现；通过糖耐量试验发现此患者存在糖尿病，伴有严重胰岛素抵抗。对该患者病因的详细追踪时，分子诊断科通过全外显子测序发现并验证了患者存在SMC5/6复合体的核心蛋白SMC5基因框内纯合缺失突变。

　　研究小组在来源于患者的原代细胞中发现，细胞增殖减慢，微核和核浆桥比例增加，胞核形态异常，核膜不光滑。通过斑马鱼模型发现，SMC5敲除的导致斑马鱼小头畸形、体长变短和糖代谢异常。对胚胎期斑马鱼进行RNA-seq分析，发现敲除SMC5激活了p53相关的凋亡信号，敲除p53可以部分挽救其生长缺陷表型。进一步在小鼠Knock-in模型研究发现，该突变导致小鼠生存率显著降低，仅存的纯合子小鼠出现严重的生长迟缓以及脂肪含量减少。在3T3-L1细胞中，发现SMC5敲减，导致细胞DNA损伤修复缺陷，阻滞了前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞的早期关键阶段，即有丝分裂克隆扩增，影响了脂肪细胞分化。

　　因此，该研究首次发现 SMC5 是 MPD 以及特殊类型糖尿病新的致病基因，而且阐释了SMC5可通过p53相关通路影响胚胎发育和脂肪分化，从而影响糖代谢，将原始的DNA损伤修复过程和代谢联系起来。本研究的发现，不仅有助于深入了解SMC5/6复合体在真核细胞的功能，且探索发现这类与脂肪萎缩有关疾病的分子靶点。上海交通大学医学院附属第九人民医院博士朱文娇、硕士施缘萍、张昌润和彭雅洁为该论文共同第一作者，上海交通大学医学院附属第九人民医院乔洁和宋怀东教授为该论文共同通讯作者。该研究受到国家自然科学基金等项目的资助。

　　论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1007

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编辑：陈静