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III期可手术,伴有驱动突变的非小细胞肺癌患者,新辅助方案应该怎样选择?
2023年12月01日 11:14   来源:中新网上海  

  可切除非小细胞肺癌,手术仍为根治目标。对驱动基因阴性的III可切除者,化疗联合免疫的新辅助治疗后手术正逐渐成为标准。基于来自于化疗联合免疫新辅助的研究,包括NADIM II、KEYNOTE671、NeoTORCH以及AEGEAN的结果均证实,联合治疗后PCR率显著增高,RFS延长。然而,对于驱动基因阳性的III期非小细胞肺癌患者,化疗联合免疫是否同样有效,存在很大的疑问。

  突变人群,可以用化疗+免疫新辅助吗?

  首先的数据来自于吴一龙教授2022年发表的文章,Induction immune-checkpoint inhibitors for resectable oncogene1-mutant NSCLC: A multicenter pooled analysis,发表于NPJ precision oncology。

  文章纳入40例患者,包括19例EGFR突变患者,9例KRAS突变患者和12例其他突变患者。大部分采用化疗+免疫的方案。MPR率为37.5%,PCR为12.5%。应该说这是一个不错的数据,MPR和PCR率和之前驱动基因阴性的患者中的比例相当。如果单独关注19例EGFR突变患者,数据同样比较出色。MPR率为42.1%,PCR率为10.5%。

  与同样为EGFR突变患者新辅助治疗的CTONG1103研究做比较,能看到对于CTONG1103中化疗GC组MPR和PCR均为0,厄洛替尼靶向治疗组MRP也仅为12%,PCR为0%,均较低。因此,该研究结果显示对于EGFR突变患者,化疗联合免疫的新辅助治疗可以也提高MPR,是可以尝试的新选择。

  后续的证据来自于KEYNOTE671,Neotorch和AEGEAN这三项研究,均包含少部分驱动基因阳性的患者入组。其中AEGEAN研究初期曾经允许纳入EGFR突变的患者入组,后续因疗效的不确定性而停止入组。总共纳入51例EGFR突变患者。今年2023WCLC上也专门将AEGEAN研究中的EGFR突变人群的数据拿来做了报道。

  AEGEAN研究中EGFR突变人群的数据却并不满意。51例EGFR突变患者中,26例接受度伐利尤单抗+化疗的新辅助,25例为化疗新辅助。26例接受度伐利尤单抗+化疗的新辅助治疗的患者中,PCR率为3.8%,MPR率为7.7%。要远远低于研究中无EGFR突变患者的17.2%的PCR和33.3%的MPR率。

  EFS数据方面,EGFR突变人群采用度伐利尤单抗+化疗的新辅助的方案HR为0.86,比非突变人群的0.68的HR有极大幅度的降低。

  基AEGEAN研究有限的数据提示,对于EGFR突变的可切除人群,免疫+化疗的新辅助治疗获益有限。

  那么目前对于这些人群采用直接手术后靶向辅助治疗,似乎是更好的选择,也是目前指南的推荐。

  那么问题来了,目前多个研究的结果提示:新辅助的获益来自于更高的PCR和MPR。既然单独化疗和单独靶向治疗PCR和MPR率都不高,那么为什么不能采用化疗联合靶向,来作为驱动基因阳性患者的新辅助治疗方案呢?目前在EGFR靶点中,也有这有这样的设计试验,多为II期研究。

  另外,不同的基因突变类型靶向治疗的疗效,MPR和PCR率也是不一样的。

  同样今年2023WCLC上有这样一项多种靶点靶向治疗新辅助的研究:NAUTIKA1。研究纳入ALK、ROS1、NTRK、BRAF V600E、RET和KRAS突变的患者。

  ALK+队列此次报道了MRP和PCR的数据。9例可分析的ALK+患者中,8周的靶向治疗后手术,6例可达MRP(66.7%),3例PCR。这个数据显然要比EGFR靶向新辅助更好,说明ALK+患者可能更适合术前的新辅助治疗。

  基于目前的经验,III期驱动基因阳性患者,临床上的选择与建议有III期患者治疗前,明确驱动基因情况非常有必要。

  对于EGFR突变的III期患者,化疗+免疫的新辅助治疗获益可能有限,并不推荐。

  不同驱动基因靶向治疗新辅助效果不同。晚期患者治疗效果越好的靶点和药物,可能新辅助靶向效果也越好(参考阿来替尼的ALK数据)。

  对于潜在可切除的III期驱动基因阳性的患者,靶向治疗降期后手术仍然是可以尝试的。如预期靶向治疗效果不佳,可建议采用更激进的靶向+化疗新辅助方案最后仍然是一个病例,为MET扩增阳性的III期-N2腺癌患者,MET的GCN为6.23。PDL-1表达70%。经过化疗+克唑替尼新辅助治疗后获得PCR的病例。由石林医生在今年的东方呼吸病会议上做了汇报。

  患者经过MDT讨论后,决定行化疗联合靶向新辅助。经2周期的PC化疗和克唑替尼口服的新辅助治疗后,影像学即PR,后手术。术后显示肺部原发病灶及淋巴结均未见肿瘤残留,达到PCR!后续继续化疗2周期及口服克唑替尼辅助治疗。

  这应该是首个原发MET扩增患者化疗加靶向新辅助获得PCR的病例(以往未见报道)。

图:支气管镜淋巴结活检为腺癌。
图:支气管镜淋巴结活检为腺癌。
图:2周期化疗加靶向后PR。
图:2周期化疗加靶向后PR。
图:手术达到PCR。
图:手术达到PCR。

  (作者,复旦大学附属中山医院呼吸科副主任医师,张勇)

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编辑:许兵  

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